Endogenny tlenek węgla (CO) oraz nowe proleki uwalniające CO w patofizjologii i farmakologii rozwoju metaplazji błony śluzowej przełyku

Opis projektu:
Stany zapalne często z towarzyszącą zmianą morfologiczną błony śluzowej przełyku oraz tzw. przełyk Barretta (z j. ang. Barrett’s esophagus, BE) są schorzeniami błony śluzowej przełyku powstałymi na skutek cofania się kwaśnej treści żołądkowej oraz zasadowej treści dwunastniczej z powodu osłabionej sprawności dolnego zwieracza przełyku (refluks, skr. z j. ang. GERD). Objawy tej choroby refluksowej przełyku odczuwa 20% populacji krajów rozwiniętych. BE to jednostka chorobowa, w której w przełyku pojawiaja się metaplazja żołądkowo-jelitowa. Prawidłowy nabłonek wielowarstwowy płaski zostaje zastąpiony charakterystycznym dla żołądka nabłonkiem wielowarstwowym walcowatym. BE w znacznym stopniu zwiększa ryzyko raka przełyku, dlatego jest klasyfikowany jako zmiana przedrakowa. Dotychczasowe badania wykazały, że endogenny gazomediator jakim jest tlenek węgla (CO) odgrywa kluczową rolę w fizjologii błony śluzowej żołądka oraz dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Wykazano, że molekuła ta działając przeciwzapalnie i antyoksydacyjnie jest czynnikiem gastroprotekcyjnym względem uszkodzeń błony śluzowej żołądka oraz jelit indukowanych aplikacją niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takich jak np. aspiryna, aplikacją etanolu lub leków stosowanych w leczeniu osteoporozy- bisfosfonianów. Wykazano również, że molekuła ta działa przeciwzapalnie w przebiegu schorzeń jelit. Wyniki te były podstawą do powstania nowych proleków, uwalniających CO w małych ilościach. W literaturze specjalistycznej brak jest jednak doniesień dotyczących roli endogennego CO oraz uwalnianego z jego farmakologicznych donorów w protekcji błony śluzowej przełyku przed chroniczną ekspozycją na treść żołądkowo-jelitową charakterystyczną dla choroby refluksowej prowadzącej do zmian patologicznych, w tym BE. Nie zdefiniowano także mechanizmów potencjalnie zaangażowanych w aktywność wspomnianego gazomediatora w tej części przewodu pokarmowego. Nie wiadomo również czy CO, endogenny lub uwalniany z jego farmakologicznych donorów jest czynnikiem ochronnym może opóźniać rozwój tej jednostki chorobowej. Dlatego też, celem projektu jest określenie funkcji CO w błonie śluzowej przełyku oraz zdefiniowanie mechanizmów fizjologicznych z tym związanych. Bardzo istotne będzie określenie czy CO produkowany endogennie lub uwalniany z jego egzogennych donorów jest istotnym czynnikiem ochronnym w patofizjologii i progresji zmian zachodzących w błonie śluzowej przełyku, w tym w kierunku BE. Badania będą przeprowadzone z wykorzystaniem możliwie najnowszych technik laboratoryjnych in vitro oraz specjalistycznych technik in vivo, a także planuje się uwzględnienie materiału od pacjentów ze zdiagnozowanym BE w celu uzyskania wyników, które będą miały możliwie jak najlepsze przełożenie na kliniczny obraz tych zmian obserwowany u ludzi.

Powrót >