Pierwsi dualni 'biased' agoniści receptorów serotoninowych 5HT1A i dopaminowych D2 - innowacyjne podejście w poszukiwaniu terapii zaburzeń psychicznych

Opis projektu:
Celem projektu jest opracowanie pierwszych w swojej klasie ligandów wielofunkcyjnych: dualnych stronniczych agonistów (ang. biased agonists) receptorów serotoninowych 5-HT1A i receptorów dopaminowych D2, które pozwolą na zaadresowanie kluczowych, niezaspokojonych do tej pory, potrzeb medycznych w chorobach psychicznych, w szczególności (ale nie tylko) w schizofrenii. Nowatorski charakter projektu polega na połączeniu dwóch koncepcji o rosnącym znaczeniu w farmakologii, mianowicie ligandów wielofunkcyjnych i stronniczego agonizmu (selektywności funkcjonalnej). Zaletą takiego połączenia jest (1) moc synergii wynikającej z zaangażowania dwóch terapeutycznie istotnych celów biologicznych (zwiększenie skuteczności) oraz (2) siła precyzji wynikająca z selektywności funkcjonalnej (np. oddzielenie efektów ubocznych od terapeutycznych przez celowanie w konkretną ścieżkę sygnalizacji). Ostatnie badania wykazały, że pełny agonizm szlaku pERK1/2 rec. 5-HT1A zapewnia niespotykaną dotąd skuteczność w leczeniu zaburzeń związanych z dysfunkcją korową (m.in. nastroju i poznawczych). Wprowadzenie takiego profilu do nowego leku przeciwpsychotycznego, pozwoliłoby to na poprawę skuteczności w zakresie negatywnych i poznawczych objawów schizofrenii. W przypadku rec. D2 ostatnie doniesienia wskazują częściowy agonizm szlaku cAMP jako obiecujące podejście do poprawy aktywność przeciwpsychotycznej i zmniejszenia efektów niepożądanych. Opierając się na obiecujących wynikach naszych poprzednich badań, zaprojektowaliśmy innowacyjne ligandy multimodalne, łączące w sobie oba wyżej wymienione profile. W projekcie będziemy badać to nowe podejście za pomocą złożonych badań multidyscyplinarnych, które obejmą: 1. Wspomagane komputerowo projektowanie nowatorskich, dualnych stronniczych agonistów. 2. Syntezę zaprojektowanych związków oraz ocenę ich wł. fiz.-chem. 3. Określenie profilu funkcjonalnego in vitro – badanie typu proof of concept potwierdzające dualną selektywność funkcjonalną. 4. Badania selektywności oraz ocenę wł. ADME-Tox in vitro. 5. Badanie typu proof of concept na poziomie in vivo – określenie aktywności przeciwpsychotycznej w modelach zwierzęcych, wspomagane badaniami farmakokinetycznymi i biochemicznymi. W rezultacie planujemy uzyskać pierwszych w swojej klasie dualnych, stronniczych agonistów, które mogą służyć jako nowatorskie narzędzia w badaniu potencjału terapeutycznego takiego profilu farmakologicznego. Mogą również posłużyć jako podstawa do opracowania ulepszonych leków przeciwpsychotycznych.

Powrót >