Selektywne inhibitory transportera 3. kwasu y-aminomasłowego (GAT3) jako nowe narzędzia farmakologiczne i szansa na innowacyjne terapie chorób związanych z zaburzeniami przekaźnictwa GABAergicznego

Zaburzenia sygnalizacji związanej z kwasem γ-aminomasłowym są obserwowane w etiopatogenezie wielu chorób związanych z ośrodkowym układem nerwowy. Jedną z możliwości interwencji jest w tym przypadku blokowanie transporterów odpowiedzialnych za wchłanianie zwrotne GABA (GAT) ze szczeliny synaptycznej do komórki nerwowej. Spośród czterech podtypów tego transportera (GAT1, BGT1, GAT2, GAT3), GAT1 i GAT3 są najbardziej rozpowszechnione w obrębie OUN. Do dnia dzisiejszego opracowano stosunkowo wiele silnych i selektywnych inhibitorów GAT1, a jeden z nich –tiagabina, został zaakceptowany jako lek stosowany w terapii padaczki. W projekcie skupiamy się z kolei na GAT3 (w zależności od gatunku spotykane są także nomenklatury określające go jako mGAT4 i hGAT3), który jest wciąż stosunkowo mało zbadanym celem biologicznym o nieznanym potencjale terapeutycznym. Tak więc, nadrzędnym celem niniejszego projektu jest rozwój silnych i selektywnych inhibitorów GAT3 jako pierwszych narzędzi farmakologicznych, niezbędnych do zbadania jego potencjału terapeutycznego w chorobach OUN. Przed rozpoczęciem projektu przeprowadziliśmy badania wstępne. W wyniku badania przesiewowego w stronę hamowania GAT zidentyfikowaliśmy związek, który selektywnie w stosunku do innych podtypów hamował GAT3 silniej niż znane do dziś selektywne inhibitory GAT3. Prezentowany projekt będzie oparty o interdyscyplinarną pracę zespołów obejmującą: projektowanie, syntezę, badania biochemiczne in vitro, badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne in vivo. Badania będą prowadzone zgodnie z dobrymi praktykami obowiązującymi dla projektów poszukujących i rozwijających nowe leki. Kolejne etapy projektu będą obejmowały: a) Projektowanie selektywnych inhibitorów GAT3 b) Syntezę chemiczną c) Ocenę in vitro hamowania wszystkich podtypów GAT d) Ocenę in vitro dystrybucji, metabolizmu i bezpieczeństwa wybranych związków e) Ocena in vivo farmakokinetyki i farmakodynamiki.

Powrót >