Zmiana metylacji w obrębie genu MCAM jako potencjalny epigenetyczny marker progresji nowotworu piersi

Opis projektu:
Gen MCAM koduje białko CD146, opisane jako cząsteczka adhezyjna przyczyniająca się do inwazyjności komórek nowotworowych, którego wysoka ekspresja w szybko dzielących się komórkach umożliwia wzajemną interakcję z mikro środowiskiem, promując proliferację, migrację oraz nabywanie profilu mezenchymalnego. Wysoki poziom ekspresji CD146 jest skorelowany ze złym rokowaniem u pacjentów onkologicznych, w tym z nowotworem piersi. Mimo, że jak dotąd nie wyjaśniono mechanizmu regulacji ekspresji genu MCAM to nasze badania wskazują na epigenetyczną jego kontrolę. Wstępne, uzyskane przez nas wyniki, ujawniły heterogenną metylację obszaru promotorowego genu MCAM, sugerując obecność populacji CD146 pozytywnej (CD146high) i CD146 negatywnej (CD146low), z epigenetycznie wyciszoną ekspresją genu. Można przypuszczać, iż w początkowym stadium nowotworu piersi gen MCAM może być wyciszony, gdyż na początku kancerogenezy działa jako gen supresorowy, natomiast w czasie progresji nowotworu zaczyna pełnić funkcję onkogenu i na poziomie subklonalnym, dochodzi do demetylacji kluczowego obszaru promotora, co w obecności odpowiednich czynników transkrypcyjnych indukuje ekspresję CD146, a tym samym ekspansję komórek o wysokim potencjale przerzutowym. W ramach projektu Miniatura planowane jest rozdzielenie komórek linii MDA-MB-231 na dwie populacje CD146high i CD146low, a następnie zanalizowane ich pod względem ich potencjału proliferacyjnego, profilu ekspresji markerów mezenchymalnych a także analizy metylacji wyspy CpG promotora genu MCAM. Alternatywnym sposobem uzyskania populacji CD146high i CD146low będzie wysortowanie komórek linii MCF-7 po uprzednim zastosowaniu związku demetylującego. Wyjaśnienie znaczenia kontroli ekspresji MCAM w czasie progresji nowotworu piersi wydaje się istotne dla zrozumienia molekularnych mechanizmów przerzutowania komórek nowotworu piersi. Dodatkowo, zakładając iż zmiany te są konsekwencją zmian epigenetycznych promotora MCAM, modyfikacja ta daje możliwości monitorowania procesu kancerogenezy, gdyż metylacja tego obszaru, jeżeli wykazalibyśmy jej nowotworową specyficzność, może stanowić potencjalny marker diagnostyczny.

Powrót >