Potencjał terapeutyczny funkcjonalnie selektywnych ligandów receptora 5-HT7 w leczeniu depresji

Opis projektu:
Według raportów Światowej Organizacji Zdrowia do roku 2020 depresja stanie się najczęstszą przyczyną niepełnosprawności o podłożu stresowym oraz czynnikiem wywołującym przedwczesną śmierć. Pomimo postępu w zakresie farmakoterapii, obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne, wykazują jedynie częściową skuteczność. Receptor serotoninowy 5-HT7 (5-HT7R) jest ostatnim z odkrytych przedstawicieli rodziny receptorów serotoninowych sprzężonych z białkiem G. Niezależnie od ścieżki aktywacji białka G, receptor 5-HT7 angażuje alternatywne ścieżki przekaźnictwa sygnału - m.in., szlak β-arestyny. Wyniki ostatnich lat wskazują na receptor 5-HT7 jako ważny cel terapeutyczny dla rozwoju leków przeciwdepresyjnych. Teza ta znajduje uzasadnienie w wynikach badań przedklinicznych i klinicznych. Postęp w zakresie biologii i biochemii białek GPCR doprowadził do odkrycia, że ligandy białek GPCR, stabilizując odmienne konformacje tego receptora, mogą w sposób preferencyjny rekrutować białko G lub szlaki sygnalizacyjne niezależne od białka G (np.β-arestynę). Takie ligandy określa się stronniczymi agonistami (ang. biased agonist). Ważnym jest, że efekt aktywacji różnych ścieżek transdukcji sygnału, zależnych od tego samego receptora, może wywołać odmienne efekty biologiczne. Novum projektu polega na zaproponowaniu modyfikacji strukturalnych prowadzących do opracowania związków, które mogą w sposób selektywny modyfikować ścieżki przekaźnictwa sygnału zależne od receptora 5-HT7 (białko G lub β-arestyna). To podejście winno dostarczyć nowe sondy molekularne do weryfikacji ich potencjału terapeutycznego w leczeniu depresji oraz współistniejących deficytów poznawczych. Proponowany projekt ma na celu zaprojektowanie (również z zastosowaniem metod komputerowych in silico) i syntezę (z zastosowaniem mechanochemia) dwóch serii zróżnicowanych strukturalnie związków, i następnie określenie ich właściwości farmakologicznych in vitro oraz ocenę parametrów farmakokinetycznych i właściwości farmakologicznych. Pozwoli to zweryfikować aktywność nowych stronniczych ligandów receptora 5-HT7 na poziomie biochemicznym i behawioralnym in vivo. Badania przesiewowe pozwolą określić właściwości przeciwdepresyjne i prokognitywne badanych związków, które zostaną kolejno potwierdzone w modelu chronicznego stresu unieruchomienia u myszy. Wyniki badań zweryfikują hipotezę, o procesach przekazywania informacji w mózgu, dokładniej o korzyściach wynikających z selektywnej rekrutacji ścieżek sygnalizacji zależnych od białka G i/lub szlaku β-arestyny w kontekście aktywności przeciwdepresyjnej i pro-kognitywnej w modelach zwierzęcych. Wyniki projektu mogą wskazać nowe kierunki badań w dziedzinie funkcjonalnie selektywnych ligandów receptora 5-HT7 oraz stać się przesłanką do podjęcia zaawansowanych badań nad rozwojem nowych sposobów leczenia depresji.

Powrót >