Częstość występowania otyłości monogenowej wśród polskich dzieci i młodzieży z otyłością olbrzymią. Polsko-Niemieckie badanie kliniczne i genetyczne

Opis projektu:
Ze względu na konsekwencje w postaci zwiększonej chorobowości i śmiertelności, epidemia otyłości staje się istotnym zagadnieniem medycznym i socjoekonomicznym w wielu krajach. Najczęstszą przyczyną otyłości jest zmniejszona aktywność fizyczna, przy nadmiernej konsumpcji kalorii i predyspozycji genetycznej warunkowanej przez wiele genów jednocześnie (otyłość wielogenowa). Istnieje jednak grupa pacjentów, u których otyłość powodowana jest mutacją w pojedynczym genie (otyłość monogenowa). Zazwyczaj osoby takie charakteryzują się nadmiernym apetytem oraz otyłością znacznego stopnia o wczesnym początku, czyli rozpoczynającą się poniżej 6 roku życia (otyłość olbrzymia o wczesnym początku, OOWP). Wśród osób z OOWP, zależnie od kraju, badanej populacji, pochodzenia etnicznego oraz liczny badanych genów, częstość występowania otyłości monogenowej może wynosić 3-10%. Dodatkowo, w genach związanych z otyłością można stwierdzić mutacje charakterystyczne dla danej populacji. Aktualnie, zostały opisane mutacje przynajmniej w 50 różnych genach związanych z otyłością, a kolejne geny są badane, jako potencjalni kandydaci. Powstaje pytanie czy ze względu na niską częstość monogenowego podłoża OOWP, uzasadnione jest poszukiwanie tych mutacji u pacjentów z otyłością znacznego stopnia. Poza wartością czysto naukową – odkrycie nowych, specyficznych dla danej populacji mutacji w genach związanych z otyłością, argumentem jest również możliwość wprowadzenia leczenia dedykowanego poszczególnym mutacją, np. leczenie pacjentów z niedoborem leptyny rekombinowanym analogiem ludzkiej leptyny. Niestety, nie istnieją dane na temat częstości występowania otyłości znacznego stopnia, a tym bardziej otyłości monogenowej w OOWP wśród polskich dzieci i młodzieży. Jeśli założymy, opierając się na danych z Czech, że około 2,2% polskich dzieci może mieć otyłość olbrzymią, a u 3% z nich podłożem tej otyłości może być mutacja w pojedynczym genie, można szacować, że u około 4500 dzieci w Polsce otyłość może być spowodowana mutacją w pojedynczym genie. U części z nich w procesie leczenia może zostać wdrożone, nie tylko dieta i zmiana stylu życia, ale również postępowanie specyficzne dla danej mutacji. Celem projektu jest opracowanie bazy polskich dzieci i młodzieży z otyłością olbrzymią, scharakteryzowanie tej grupy pod względem cech klinicznych i biochemicznych, a także ocena częstości występowania u nich otyłości monogenowej. Ponadto, celem jest również zidentyfikowanie nowych, charakterystycznych dla polskiej populacji mutacji w genach związanych z otyłością. Dwa pierwsze cele zostały częściowo zrealizowane w latach 2015-2019 przez Polsko-Niemieckie Konsorcjum w ramach projektu ”Otyłość o wczesnym początku i Leptyna – badanie niemiecko-polskie”, wyniki którego zostały opublikowane w lutym 2020 (J Pediatr Endocrinol Metab. 2020 Feb 25;33(2):255-263. doi: 10.1515/jpem-2019- 0469). Celem kontynuacji projektu oraz rozszerzenia badań o testy genetyczne, konsorcjum podjęło decyzję o dalszej współpracy. Aktualny projekt jest pierwszym badaniem skupiającym się na polskich dzieciach z OOWP, którego celem jest ocena występowania otyłości monogenowej oraz identyfikacja mutacji w genach związanych z otyłością charakterystycznych dla populacji Polski. Badanie będzie miało charakter populacyjny. Planowane jest włączenie do niego 500 dzieci (w wieku 1-18 lat) z OOWP zdefiniowanym na podstawie indeksu masy ciała (BMI). Pacjenci będą rekrutowani z poradni i oddziałów w czterech ośrodkach Endokrynologii Dziecięcej (Katowice, Kraków, Rzeszów, Szczecin). U każdego pacjenta zostanie zebrany dokładny wywiad medyczny dotyczący długości trwania otyłości u pacjenta oraz występowania otyłości i jej powikłań w rodzinie pacjenta. Następnie zostanie uzupełniony kwestionariusz dotyczący objawów charakterystycznych dla poszczególnych mutacji w genach najczęściej związanych z otyłością. Nadmierny apetyt będzie oceniany za pomącą kwestionariuszy dobranych do wieku dziecka (CEBQ - Children’s Eating Behavior Questionnaire dla dzieci poniżej 8 roku życia, rozwiązywany przez rodziców, TFEQ - Three-Factor Eating Questionnaire – dla dzieci powyżej 8 roku życia). Zostaną przeprowadzone: badanie fizykalne z pomiarami wzrostu, masy ciała, obwodu pasa i głowy oraz podstawowe badania biochemiczne i hormonalne. Zmierzone zostanie stężenie leptyny oraz biologicznie aktywnej leptyny. Badanie genetyczne zostanie przeprowadzone metodą Sekwencjonowania Nowej Generacji [Next Generation Sequencing (NGS)] z użyciem bibliotek zawierających 11 genów, najczęściej związanych z otyłością monogenową (LEP, LEPR, MC4R, SIM1, KSR1, POMC, PCSK1, NTRK2, MRAP2, SH2B1, BDNF), a dodatkowo w dalszej analizie poddane zostaną również inne geny, których mutacje mogą być związane z otyłością (UCP1, UCP3, CARTPT, DYRK1B, NROB2, PCSK2, PPARG, PPP1R3A, PPARGC1A, CCK, SLC2A4, TUB, ADCY3, SREBF1, ADRB2, ADRB3, AGRP, MC3R, ENPP1, PPARGC1B, PYY, SDC3, ADIPOQ, NAMPT, CFD, RETN, NPY, ADD1, PTPN1, IRS-1, GHRL, NEGR1, GIPR, TMEM18, FTO, SLC22A1). Obecność mutacji w tych genach zidentyfikowanych w NGS, będzie potwierdzana w sekwencjonowaniu konwencjonalnym (Sangera). Ocena kliniczna, wyniki badań biochemicznych i genetycznych będą następnie analizowane i oceniane. W przyszłości (kolejny projekt) rola nowo odkrytych mutacji w powstaniu otyłości potwierdzana będzie w badaniach funkcjonalnych in vitro.

Powrót >