Mitochondria niedotlenionych komórek neuronalnych i astrocytów - nowe spojrzenie na niekorzystne zmiany w przebiegu niedokrwienia mózgu.

Udar mózgu jest drugą pod względem częstości występowania przyczyną śmieci na świecie oraz pierwszą przyczyną inwalidztwa w populacji osób dorosłych. Około 85% wszystkich przypadków udaru mózgu klasyfikowana jest jako udar niedokrwienny [1]. Hipoperfuzja i deficyt energetyczny w strefie tkanki objętej udarem rozpoczynają kompleksową kaskadę zmian molekularnych. Ich następstwem, a jednocześnie najistotniejszym mechanizmem neurodegeneracji w przebiegu udaru niedokrwiennego mózgu, jest ekscytotoksyczność. Zjawisko to polega na stałej, nadmiernej depolaryzacji komórek nerwowych na skutek masywnego uwalniania glutaminianu (Glu) do przestrzeni zewnątrzkomórkowej oraz nadmiernej aktywacji receptorów NMDAR. Ostatecznym rezultatem tego procesu jest śmierć komórek nerwowych [2]. Niestety możliwości leczenia farmakologicznego udaru niedokrwiennego mózgu są bardzo ograniczone i obejmują podanie leku trombolitycznego – rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu. Ze względu na wąskie okno terapeutyczne i liczne kryteria wykluczenia, w Polsce terapia ta jest stosowana tylko u około 10% chorych na udar niedokrwienny mózgu [3]. Warto podkreślić też brak korzystnych efektów zastosowania antagonistów receptorów glutaminianergicznych jako potencjalnych leków w udarze niedokrwiennym mózgu [4]. Choć wzrost poziomu zewnątrzkomórkowego Glu przyczynia się do śmierci komórek nerwowych w ostrej fazie udaru, zablokowanie działania tego neuroprzekaźnika w późniejszych fazach również może przyczyniać się do neurodegeneracji w tkankach otaczających jądro udaru (martwicę). Dlatego tak ważne jest poznanie mechanizmów kierujących przemianą Glu w ośrodkowym układzie nerwowym oraz czynników, które mają wpływ na ten proces w trakcie udaru niedokrwiennego mózgu. W naszych dotychczasowych badaniach wykazaliśmy neuroprotekcyjne działanie związku AP39 w eksperymentalnych modelach udaru niedokrwiennego mózgu. Podanie związku AP39, donoru siarkowodoru o wysokim powinowactwie do mitochondriów, po wywołaniu udaru niedokrwiennego mózgu u szczurów spowodowało istotne obniżenie deficytu neurologicznego i objętości zawału, a także znamiennie zmniejszyło stężenie zewnątrzkomórkowego Glu [5]. Z kolei w modelu deprywacji tlenu i glukozy z następową reoksygenacją (OGD/R), oprócz nasilania fosforylacji oksydacyjnej i produkcji ATP, zaobserwowaliśmy również zwiększanie przez AP39 potencjału błony mitochondrialnej komórek neuronalnych linii HT-22 [praca w recenzji]. Jednak mechanizm opisanego działania AP39 wciąż nie został poznany. Celem projektu jest wyjaśnienie wpływu związku AP39 na kompleksowe procesy mitochondrialne w neuronach i astrocytach w warunkach odzwierciedlających niedokrwienie i reperfuzję. Metabolizm Glu ściśle wiąże się z metabolizmem energetycznym neuronów oraz astrocytów. Kluczową rolę w metabolizmie Glu i energetycznym neuronów odgrywają mitochondria. Badania wykazały, że uszkodzenia tkanek spowodowane niedokrwieniem można odwrócić poprzez podanie zdrowych mitochondriów [6]. Mitochondria są organellami, które ulegają dynamicznym zmianom, podlegając procesom fuzji (łączenia) i fizji (fragmentacji). Procesy te pełnią kluczową rolę w utrzymaniu puli funkcjonalnych mitochondriów, a także ich prawidłowej dystrybucji w komórce [7]. Dysfunkcyjne mitochondria, np. z obniżonym potencjałem błony mitochondrialnej, są poddawane degradacji pod ścisłą kontrolą w procesie mitofagii. Jednak wciąż nie jest jasne, czy proces mitofagii jako odpowiedź na uszkodzenia niedokrwienne i reperfuzyjne jest korzystny dla komórki. Pradowpodobnie efekt neuroprotekcyjny tego procesu zależy od jego nasilenia, przy czym zarówno zbyt niskie, jak i zbyt wysokie pobudzenie tego procesu może wywołać efekt niekorzystny [8]. Zaplanowany projekt umożliwi zbadanie po raz pierwszy wpływu związku AP39 na zaburzenia dynamiki i dystrybucji (zagęszczenia i lokalizacji w ciele komórki nerwowej i aksonach) mitochondriów specyficznie w neuronach w hodowli mieszanej w modelu OGD/R.

Powrót >