Hamowanie sprzężenia NMDAR i TRPM4 - nadzieja na nowy cel terapeutyczny w leczeniu niedokrwiennego uszkodzenia mózgu.

Przez dekady strategie neuroprotekcyjne koncentrowały się na blokowaniu receptorów NMDA, by chronić neurony przed ekscytotoksyczną śmiercią wywołaną nadmiarem glutaminianu. Mimo to badania kliniczne wykazały, że inhibicja NMDAR nie przynosi oczekiwanych efektów, a nawet może pogarszać przebieg udaru. Przełomowe odkrycia wskazują, że mechanizm cytotoksyczności glutaminianowej nie jest związany z przeciążeniem wapniem, lecz z fizycznym połączeniem NMDAR z kanałem TRPM4, który odgrywa kluczową rolę w ekscytotoksyczności. Choć koncepcja blokowania NMDA-TRPM4 jest obiecująca, dotychczas potwierdzono jej skuteczność jedynie dla jednego związku – C8, który cechuje się niską biodostępnością i wymaga ulepszeń farmakologicznych. Brakuje danych o jego wpływie na metabolizm mózgu, barierę krew-mózg czy sygnalizację wapniową. Nie wiadomo też, czy kompleksy NMDA-TRPM4 powstają wyłącznie w neuronach, czy również w innych komórkach jednostki neuro-naczyniowej (NVU), co mogłoby otworzyć nowe kierunki terapeutyczne. W ramach projektu zamierzamy zbadać formowanie kompleksu NMDA-TRPM4 w komórkach NVU po udarze oraz jego wpływ na aktywność komórkową, metabolizm, funkcje poznawcze i sprzężenie neuronaczyniowe. Ponadto, opracujemy nowe inhibitory NMDA-TRPM4 o lepszych właściwościach farmakokinetycznych. Wstępne badania wskazują, że dwa nasze nowo opracowane związki mają korzystniejszy wpływ na przeżywalność komórek w modelu in vitro deprywacji tlenu i glukozy (OGD) w porównaniu do C8. Projekt obejmuje testy w modelu zwierzęcym niedokrwienia mózgu (MCAO), z wykorzystaniem zaawansowanych metod molekularnych (metabolomika, proteomika), obrazowania (MRI, mikroskopia dwufotonowa, biosensory glutaminianu i wapnia), funkcjonalnej oceny naczyń mózgowych i testów behawioralnych. Współpraca z King’s College London i Karolinska Institutet zapewni najwyższy poziom badań. Rezultaty projektu przyczynią się do opracowania nowych terapii udaru oraz mogą mieć znaczenie dla innych schorzeń neurologicznych związanych z ekscytotoksycznością.

Powrót >