Technologia TRUPATH w badaniach nad selektywnością sygnalizacyjną „stronniczych agonistów" receptora 5-HT1A: Rola podjednostek białka G

Receptory 5-HT1A odgrywają kluczową rolę w regulacji procesów fizjologicznych i stanów patologicznych, co czyni je atrakcyjnym celem terapeutycznym w leczeniu zaburzeń psychicznych. Ich złożona struktura i różnorodność szlaków sygnalizacyjnych stanowią jednak wyzwanie w projektowaniu leków o wysokiej skuteczności i minimalnych skutkach ubocznych. Przełomowe badania nad selektywnymi agonistami, takimi jak F15599 (NLX-101) czy NLX- 204, wykazały ich preferencyjną aktywność wobec postsynaptycznych receptorów 5- HT1A. Związki te, charakteryzują się zdolnością do preferencyjnego aktywowania fosforylacji kinazy ERK1/2 przy jednoczesnym ograniczeniu wpływu na inne szlaki, takie jak hamowanie cyklazy adenylanowej (cAMP), mobilizacja jonów Ca²⁺ czy rekrutacja β-arestyny. Ta specyficzność działania przekłada się na ich aktywność przeciwdepresyjną. Mechanizmy leżące u podstaw selektywności funkcjonalnej tych związków, w szczególności ich wpływ na różne podtypy białek G (Gαo, Gαi, Gαz), pozostają jednak niejasne. Projekt ma na celu wyjaśnienie tych mechanizmów z wykorzystaniem nowoczesnej technologii TRUPATH. Technologia ta, bazując na biosensorach BRET2, umożliwia precyzyjne i czułe monitorowanie aktywacji poszczególnych podtypów białek G w kontekście różnorodnych ścieżek sygnalizacyjnych. W ramach projektu zaplanowano opracowanie systemu TRUPATH względem receptora 5- HT1A, charakterystykę ligandów o zróżnicowanej selektywności funkcjonalnej oraz analizę zależności struktura-aktywność. Wyniki badań mogą znacząco wzbogacić wiedzę na temat selektywności funkcjonalnej, wskazując nowe kierunki w projektowaniu precyzyjnych leków ukierunkowanych na specyficzne szlaki sygnałowe receptorów 5-HT1A.

Powrót >