Podwójne uderzenie w ścieżkę sygnalizacyjną NF-κB w walce z chorobami wywołanymi stanem zapalnym – opracowanie związków indukujących degradację TAK1 i IKKß

Opis projektu:
PROTAC (PROteolysis-TArgeting Chimera) to nowe podejście w poszukiwaniu leków. Są to związki, które wykorzystują komórkowy system degradacji białek – proteasom – do usuwania wybranych białek. Cząsteczki PROTAC jednym fragmentem łączą się z białkami przeznaczonymi do degradacji, a drugim, z ligazą E3, będącą enzymem ubikwitynującym białko docelowe. Ubikwitynowane białko jest rozpoznawane przez proteasom, gdzie ulega degradacji. Kinazy TAK1 i IKKβ to białka, które uczestniczą w aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF kappa B (NF-κB). NF-κB jest jednym z kluczowych czynników odpowiedzialnych za regulację odpowiedzi zapalnej, a ta z kolei bierze udział w patomechanizmie wielu chorób wliczając w to m.in. choroby zapalne stawów, miażdżycę, zespół jelita drażliwego, nowotwory, a nawet depresję. Celem projektu jest otrzymanie pierwszych związków typu PROTAC degradujących kinazy TAK1 i IKKβ o działaniu przeciwzapalnym. Projekt będzie realizowany przez interdyscyplinarny, międzynarodowy zespół naukowców z Polski i Słowenii. W pierwszym etapie, w oparciu o wiedzę i doświadczenie, wykorzystując techniki modelowania molekularnego i badania krystalograficzne zaprojektowane zostaną nowe cząsteczki typu PROTAC skierowane na kinazy TAK1 i IKKβ. Związki te zostaną następnie otrzymane na drodze syntezy chemicznej i przekazane do badań in vitro. Te pozwolą na szczegółowe scharakteryzowanie związków pod kątem ich zdolności do degradacji założonych kinaz oraz określenie czy to działanie przekłada się na efekt przeciwzapalny w szeregu modeli komórkowych. Dodatkowo, metodami zarówno in vitro jak i in vivo, oznaczone zostaną właściwości fizykochemiczne i farmakokinetyczne, które obrazują zachowanie związków (zdolność do docierania do miejsca działania czy toksyczność) w organizmie żywym. Końcową weryfikacją koncepcji projektu będzie ocena działania przeciwzapalnego wyselekcjonowanych związków w modelu zapalenia stawów u szczurów.

Powrót >