Pierwsze w swojej klasie dualne modulatory kinaz nekroptozy i receptora 5-HT6 jako nowatorskie podejście w opracowaniu skutecznej terapii chorób neurodegeneracyjnych z defektem kognitywnym

Opis projektu:
Badania naukowe pokazują, że hamowanie receptora serotoninowego 5-HT6R, jak i blokada kinazy RIPK1 mogą mieć korzystny wpływ na terapię choroby Alzheimera (AD). Nasze wstępne badania pozwoliły na otrzymanie pierwszego dualnego inhibitora 5-HT6R/RIPK1, który został wybrany w tym projekcie jako struktura wiodąca do dalszych planowanych modyfikacji. Ponadto wybrano drugą strukturę wiodącą– połączenie hybrydowe opisanego w literaturze silnego inhibitora RIPK1 – związku PN-10 oraz KMP-10 - antagonisty 5-HT6R silnie odwracającego zaburzenia pamięci u szczurów. W ramach projektu planujemy wykorzystać komputerowo wspomagane projektowanie nowych związków, syntezę organiczną wybranych struktur (w tym syntezę związków m.in. z siarką lub selenem) oraz kompleksowe badania farmakologiczne zarówno in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmą: ocenę powinowactwa do 5-HT6R, określenie profilu fumkcjonalnego wobec tego receptora, oszacowanie zdolności do hamowania nekroptozy oraz powinowactwa do RIPK1 przy użyciu termoforezy mikroskalarnej, a także oznaczenie aktywności neuroprotekcyjnej wybranych związków. Ponadto wykonane zostaną dodatkowe badania (bio)chemiczne oraz analiza parametrów ADMET in vitro. Związki wyselekcjonowane w testach in vitro zostaną przebadane w modelach zwierzęcych w celu określenia ich zdolności do odwracania zaburzeń pamięci i poprawy funkcji poznawczych w testach behawioralnych. Dla najbardziej obiecujących struktur zostaną również wykonane testy oceniające ich parametry farmakokinetyczne in vivo. Projekt będzie realizowany przy współpracy z Uniwersytetem Saarland w Niemczech i Uniwersytetem w Niteroi w Brazyli (synteza niektórych związków z selenem lub siarką) oraz z Uniwersytetem Sapienza w Rzymie we Włoszech (badania nad mechanizmami neuroprotekcji).

Powrót >