Badania nad aktywnością przeciwzapalną ligandów GPR18 oraz ich udziałem w modulacji fenotypów mikrogleju - nowego celu terapii stanów zapalnych ośrodkowego układu nerwowego

Opis projektu:
Celem badań projektu jest poszerzenie wiedzy na temat potencjalnego neuroprotekcyjnego działania ligandów receptora GPR18. Receptor GPR18 jest receptorem sierocym, zaliczanym do układu endokannabinoidowego, zaangażowanym między innymi w aktywność immunologiczną i neuroprotekcyjną. W przedkładanym projekcie planujemy ocenić rolę ligandów GPR18 w aktywności i polaryzacji podtypów M1/M2 mikrogleju, zdolność do indukowania fenotypu M2 oraz wybrać struktury wykazujące najwyższą aktywność tego typu. Najważniejszymi zadaniami prezentowanego projektu są: poszukiwanie bardziej aktywnych i selektywnych (niż dotychczas opisanych) ligandów oraz ocena roli GPR18 w modulacji mikrogleju i stanu zapalnego. Zsyntetyzowane nowe ligandy zostaną przebadane na aktywność wobec GPR18 oraz innych zbliżonych receptorów. Nowe lub/oraz poprzednio otrzymane najbardziej aktywne połączenia będą badane w testach in vitro na aktywność wobec komórek mysiego mikrogleju BV-2 o potwierdzonej ekspresji GPR18. W ramach projektu zostaną przeprowadzone następujące badania: ocena ekspresji GPR18 w spoczynkowym i aktywowanym mikrogleju, oznaczenie obecności mediatorów pro- i przeciw-zapalnych, oznaczenie fenotypów mikrogleju oraz zbadanie roli mikrogleju w modelu in vitro chorób neurodegeneracyjnych. Z uwagi na fakt, że istnieją różnice między komórkami immortalizowanymi BV-2 i pierwotnymi komórkami mikrogleju, zaplanowano porównanie wpływu ligandów GPR18 na odpowiedź przeciwzapalną BV-2 komórek pierwotnych mikrogleju. W ramach projektu zostanie oceniona zdolność badanych związków do penetracji błon biologicznych, neurotoksyczność oraz ich stabilność metaboliczna. Projekt będzie wykonywany we współpracy z naukowcami z Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie (izolacja i badania wpływu ligandów GPR18 na pierwotne komórki mikrogleju) oraz badaczy Instytutu Farmaceutycznego Uniwersytetu w Bonn (ocena aktywności otrzymanych połączeń wobec receptorów GPR18, GPR55, kannabinoidowych CB1, CB2 oraz receptorów adenozynowych A1, A2A, A2B, A3). Realizacja przedstawianego projektu pozwoli otrzymać nowe bardziej aktywne i selektywne ligandy GPR18 oraz pogłębić wiedzę na temat roli GPR18 w modulacji mikrogleju i stanu zapalnego.

Powrót >