Selektywne hamowanie kinaz Janusowych w leczeniu autoimmunologicznego zapalenia wątroby: Translacyjne modelowanie PK/PD od poziomu molekularnego do populacyjnego

Opis projektu:
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) to przewlekła choroba wątroby charakteryzująca się postępującym uszkodzeniem tego narządu przy udziale limfocytów T, często prowadząca do marskości i konieczności przeszczepienia wątroby. Obecne metody leczenia AZW, oparte na podawaniu kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych, nie zawsze są skuteczne i mogą wykazywać znaczące działania niepożądane. Niniejszy projekt ma na celu zbadanie nowego podejścia terapeutycznego do AZW polegającego na selektywnym hamowaniu kinaz Janusowych (JAK), które są zaangażowane w regulację odpowiedzi immunologicznej i stanu zapalnego. Hipoteza badawcza zakłada, że inhibicja sygnalizacji JAK może skutecznie leczyć AZW ze względu na ich właściwości przeciwzapalne, immunomodulujące i przeciwfibrotyczne. Inhibitory JAK, znane jako jakiniby, mogą również zmniejszyć potrzebę stosowania wysokich dawek prednizolonu, powszechnie stosowanego w leczeniu AZW kortykosteroidu, minimalizując tym samym jego skutki uboczne. Początkowo, badania in vitro na splenocytach mysich pozwolą ocenić, jak inhibitory JAK wpływają na produkcję cytokin prozapalnych i proliferację komórek odpornościowych. Następnie, obszerne badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne in vivo pozwolą na opracowanie nowych modeli fizjologicznych farmakokinetyczno/farmakodynamicznych (PBPK/PD) dla tych leków. Wykorzystując modele zwierzęce AZW i włóknienia wątroby, zostanie oceniona skuteczność selektywnych jakinibów i ich kombinacji z prednizolonem. Ponadto projekt obejmuje analizę proteomiczną wątrób myszy dotkniętych AZW i leczonych badanymi związkami. Będzie to pomocne w identyfikacji nowych biomarkerów AZW i potencjalnych punktów uchwytu dla leków, co może zrewolucjonizować diagnostykę, monitorowanie leczenia oraz terapię AIH. Badania histologiczne oraz immunohistochemiczne pozwolą na ocenę uszkodzenia wątroby i jej włóknienia. Końcowym celem niniejszego projektu jest translacja wyników badań przedklinicznych do zastosowań u ludzi.

Powrót >