Poszukiwanie nowych inhibitorów kinazy IKK-β w kontekście terapii chorób o podłożu neurodegeneracyjnym w oparciu o strukturę celu molekularnego z wykorzystaniem zaawansowanych metod obliczeniowych i krystalografii makromolekularnej.

Opis projektu:
Stan zapalny to naturalna odpowiedź organizmu, służąca neutralizacji źródła zapalenia oraz obronie przed jego następstwami. Proces ten regulowany jest na wielu poziomach układu immunologicznego, jednak gdy wymknie się spod kontroli, stanowi zagrożenie dla homeostazy organizmu. Przewlekły stan zapalny towarzyszy rozwojowi procesów neurodegeneracji, leżących u podstaw m.in. choroby Alzheimera. Centralną rolę w przebiegu odpowiedzi zapalnej odgrywa rodzina jądrowych czynników transkrypcyjnych NF-kappa B (NFκB), a kluczowym regulatorem ich aktywności jest kinaza białkowa IKK-β. IKK-β jest białkiem kontrolującym odpowiedź zapalną organizmu poprzez regulację NF-κB także w centralnym układzie nerwowym. Lekopodobna cząsteczka chemiczna, hamująca kinazę IKK-β w centralnym układzie nerwowym, będzie zatem hamować ścieżkę sygnałów prozapalnych i spowolni procesy prowadzące do neurodegeneracji i jej następstw. Celem tego projektu jest precyzyjny opis budowy kieszeni katalitycznej kinazy IKK-β z uwzględnieniem dynamicznej natury białka oraz znalezienie optymalnej cząsteczki hamującej jej aktywność. Poszukiwanie nowej cząsteczki przeprowadzone będzie poprzez implementację metod obliczeniowych opartych na technikach mechaniki molekularnej oraz kwantowej. Takie podejście pozwala na traktowanie makromolekuły, takiej jak białko, w klasycznym przybliżeniu „ball-and-stick”, a miejsce wiązania liganda w najwyższej możliwej rozdzielczości zapewnionej przez techniki oparte na mechanice kwantowej. Wybrane związki zostaną przetestowane in vitro w celu potwierdzenia ich aktywności i selektywności. Ważną część projektu stanowi także krystalografia rentgenowska białek. Struktury krystaliczne kinazy IKK-β i wybranych ligandów posłużą jako dane wyjściowe do dalszego rozwoju inhibitorów IKK-β. Związki chemiczne wybrane w efekcie tych badań oraz precyzyjna mapa oddziaływań tworzonych przez aminokwasy kluczowe dla aktywności białka stanowić będą istotny wkład w obecny stan wiedzy o kinazie IKK-β.

Powrót >